Genome editing and gene drive: a set of selected references

Dear Reader.

The discovery of a genome editing system in bacteria and its use for editing genomes of many organisms is transforming the way biotechnology is done. Likewise, the use of the gene drives (a form of stimulating biased inheritance of particular genes to alter entire populations) opens up new applications for the control of pests and invertebrate vectors or hosts, whenever they have a short life cycle. But the knowledge of the two techniques is far from being widespread and sufficient, even among geneticists.

In parallel with the rapid development of genome editing and gene drives, regulatory issues arise questioning the applicability of risk assessment procedures, as originally established for GMOs, and legal issues, such as the inclusion of this or that product in the regulatory framework of each country, regulatory asynchrony, the ethical issues involved, etc.

Any meaningful discussion of these issues must be grounded in updated and quality information. We therefore collected and offer the reader a set of selected references that may be helpful in understanding both new technologies and in establishing the applicability and eventual limits of present risk assessment rules of new genome-edited or gene drive products.

We split a little arbitrarily texts in three subsets, the first devoted to the issue of genome editing by the CRISPR/Cas9 system, the second to gene drives and the third for risk assessments available for the GM Aedes aegypti previously evaluated by CTNBio in Brazil and considered safe for commercial use in 2014. The latter references also include general considerations on GM mosquitoes and emphasize the importance of new tools in vector control, particularly in mosquito-borne diseases.

The texts whose links follow below can be of various kinds: scientific articles, technical reports, reviews written by scientists, reviews written by activists, conference presentations, etc. Many are available to the general public. Texts marked with a square are suitable for a first approach to the subject. The search for texts was not exhaustive and therefore we know that there may be relevant texts that are not listed below. So over the next few months, other texts may be added, appropriately highlighted as new.

Finally, we remind the reader that national regulatory frameworks should not regulate a technology, but their products. In fact, each product carries its risks and benefits, even if produced by the same technology. The serious mistake many countries committed regulating the technology, rather than the product, should not be repeated again. We also recall that the risk assessment conceptual basis, as established for GMOs, probably will suffice for a careful and responsible risk assessment of products arising from any other technology, especially the CRISPR system / Cas9.

A. Selected texts on genome editing issues

A1. Texts describing the technology and general issues

Bhaya D, Davison M, Barrangou R, 2011. CRISPR-Cas Systems in Bacteria and Archaea: Versatile small RNAs for adaptive defense and regulation. Annu. Rev. Genet. 45:273–97. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22060043

Anonymous, 2016. CRISPR/Cas9 Guide. https://www.addgene.org/crispr/guide/        

Medina-Aparicio L, Rebollar-Flores JE, Gallego-Hernández AL, Vázquez A, Olvera L, Gutiérrez-Ríos RM, Calva E, Hernández-Lucas I, 2011. The CRISPR/Cas Immune System Is an Operon Regulated by LeuO, H-NS, and Leucine-Responsive Regulatory Protein in Salmonella enterica Serovar Typhi. J. Bacteriol. 193(10): 2396-2407. http://jb.asm.org/content/193/10/2396.full

 

Ran FA, Hsu PD, JWright J, Agarwala V, Scott DA, Zhang F, 2013. Genome engineering using the CRISPR-Cas9 system.  Nature Protocols 8(11): 2281-2308    doi:10.1038/nprot.2013.143. 

A2. Texts on regulatory and ethical issues (risk assessment, risk analysis, legal framework, etc.)

Jasanoff S, Hurlbut JB, Saha K, 2015. "CRISPR Democracy: Gene Editing and the Need for Inclusive Deliberation." Issues in Science and Technology 32, no. 1 (Fall 2015).  http://issues.org/32-1/crispr-democracy-gene-editing-and-the-need-for-inclusive-deliberation/

Hoffman S, 2016. CRISPR: The GMO technology that needs no regulation, says USDA. Organic Consumers Association. https://www.organicconsumers.org/news/crisprgmotechnologyneedsnoregulationsaysusda

Entine J, 2015. Ethical and regulatory reflections on CRISPR gene editing revolution. Genetic Literacy Project, https://www.geneticliteracyproject.org/2015/06/25/ethical-and-regulatory-reflections-on-crispr-gene-editing-revolution/

Magnus D, Martinez N, 2016. In Embryo research we need laws first, then science.  http://time.com/4204059/crisprregulation/

Caplan AL, Parent B, Shen M, Plunkett C, 2015. No time to waste—the ethical challenges created by CRISPR. EMBO reports 16(11): 1421-1426. http://embor.embopress.org/content/16/11/1421.long

The Third World Network, 2016. Gene Editing: In Urgent Need of Regulation. http://www.biosafetyinfo.net/article.php?aid=1216

B. Selected texts on gene drive issues

B1. Texts describing the technology and general issues

Anonymous, 2016. A review of the safety & efficacy of genetically engineered mosquitoes. Effective Altruism Forum.  http://effective-altruism.com/ea/tp/a_review_of_the_safety_efficacy_of_genetically/

Hammond A, Galizi R, Kyrou K, Simoni A, Siniscalchi C, Katsanos D, Gribble M, Baker D, Marois E, Russell S, Burt A, Windbichler N, Crisanti A, Nolan T, 2016. A CRISPR-Cas9 gene drive system targeting female reproduction in the malaria mosquito vector Anopheles gambiae. Nat Biotechnol. 34(1):78-83. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26641531

Esvelt KM, Smidler AL, Catterucci F,  Church GM, 2014. Concerning RNA-guided gene drives for the alteration of wild populations. eLife 2014;3:e03401. https://elifesciences.org/content/3/e03401v3

Sinkins SP, Gould F, 2006.  Gene drive systems for insect disease vectors. NATURE REVIEWS, GENETICS, 7:  427-435.  http://www.nature.com/nrg/journal/v7/n6/full/nrg1870.html

Gantz VM, Jasinskiene N, Tatarenkova O, Fazekas A, Macias VM, Bier E, James AA, 2015. Highly efficient Cas9-mediated gene drive for population modification of the malaria vector mosquito Anopheles stephensi. Proc Natl Acad Sci U S A. 112(49):E6736-43. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26598698

Akbari OS, Matzen KD, John M. Marshal JM, Huang H, Ward CM, Hay BA, 2013. A synthetic gene drive system for local, reversible modification and suppression of insect populations. Current Biology 23: 671–677. http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2013.02.059

Marshall JM, Hay BA, 2014. Medusa: A Novel Gene Drive System for Confined Suppression of Insect Populations. PLoS One. 9(7): e102694.  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4108329/

Marshall JM, Akbari OS, 2016. Gene Drive Strategies for Population Replacement, Chap. 9. http://jmarshall.berkeley.edu/Chapter9GeneticControlOfDengueAndMalaria.pdf

 Champer, J., Buchman, A., Akbari, O. S., 2016 Cheating evolution: engineering gene drives to manipulate the fate of wild populations. Nat Rev Genet 17: 146-159doi: 10.1038/nrg.2015.34. http://www.nature.com/nrg/journal/v17/n3/full/nrg.2015.34.html

Esvelt K, Church G, Lunshof J, 2014. "Gene Drives" and CRISPR could revolutionize ecosystem management. Scientific American Blog Network. http://blogs.scientificamerican.com/guestblog/genedrivesandcrisprcouldrevolutionizeecosystemanagement/?print=true

B2. Texts on regulatory and ethical issues (risk assessment, risk analysis, legal framework, etc.)

Westra J, van der Vlugt CJB, Roesink CH, Hogervorst PAM, Glandorf DCM. 2016. Gene drives. Policy report. RIVM Letter report 2016-0023 (National Institute for Public Health and the Environment, The Netherlands) - http://rivm.nl/en/Documents_and_publications/Scientific/Reports/2016/februari/Gene_drives_Policy_report

Anonymous, 2015. Engineering the Future: How Can the Risks and Rewards of Emerging Technologies Be Balanced? Report. World Economic Forum. http://reports.weforum.org/global-risks-2015/part-2-risks-in-focus/2-4-engineering-the-future-how-can-the-risks-and-rewards-of-emerging-technologies-be-balanced/

Oye KA, Esvelt K,Appleton E, Catteruccia F, Church G, Kuiken T, Lightfoot SB-Y, McNamara J, Smidler A, Collins JP, 2014.   Regulating gene drives.  http://science.sciencemag.org/content/345/6197/626 / 17 July 2014 / Page 1 / 10.1126/science.1254287

Benedict M, D'Abbs P, Dobson S, Gottlieb M, Harrington L, Higgs S, James A, James S, Knols B, Lavery J, O'Neill S, Scott T, Takken W, Toure Y, 2008. Guidance for Contained Field Trials of Vector Mosquitoes Engineered to Contain a Gene Drive System: Recommendations of a Scientific Working Group. VECTOR-BORNE AND ZOONOTIC DISEASE, 8 (2): 127-66. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18452399

Cobb M, 2016. Gene drives need global policing. The Guardian, 9 February 2016. https://www.theguardian.com/science/2016/feb/09/genedrivesneedglobalpolicing

Spradling A, 2015.  Gene Drive: More research, not more regulations. Genes to Genomes blog. https://genestogenomes.org/gene-drive-more-research-not-more-regulations/

Carter SR, 2015.  Gene Drives and the U.S. Biotechnology Regulatory System. Presentation. J. Craig Venter Inst. http://nas-sites.org/gene-drives/files/2015/11/2-Carter-NAS-Gene-Drive-webinar.pdf 

Pennisi E, 2015.  Gene drive workshop shows technology’s promise, or peril, remains far off. http://www.sciencemag.org/news/2015/10/gene-drive-workshop-shows-technology-s-promise-or-peril-remains-far

C.    Selected texts on OX513A Aedes aegypti risk assessment and general issues on GM insects

Beech CJ, Koukidou M, Morrison NI, Alphey L. 2012. Genetically Modified Insects: Science, Use, Status and Regulation. International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB). Collection of Biosafety Reviews Vol. 6 (2012): 66-124. http://www.icgeb.org/biosafety/publications/collections.html

Beech CJ, Nagaraju J, Vasan SS, Rose RI, Othman RY, Pillai V, Saraswathy TS, 2009. Risk analysis of a hypothetical open field release of a self-limiting transgenic Aedes aegypti mosquito strain to combat dengue. AsPac J. Mol. Biol. Biotechnol. 17 (3): 99-111 https://www.researchgate.net/profile/Camilla_Beech/publication/268060205_Risk_analysis_of_a_hypothetical_open_field_release_of_a_self-limiting_transgenic_Aedes_aegypti_mosquito_strain_to_combat_dengue/links/547599db0cf245eb4370e0fa.pdf .

FDA, 2016. Preliminary finding of no significant impact (FONSI) in support of an investigational field trial of OX513A Aedes aegypti mosquitoes. 6pp. http://www.fda.gov/downloads/AnimalVeterinary/DevelopmentApprovalProcess/GeneticEngineering/GeneticallyEngineeredAnimals/UCM487379.pdf

 Brazil, 2014. Technical Opinion no. 3964/2014. Request for Opinion on Commercial Release of Genetically Modified Mosquito. http://bch.cbd.int/database/attachment/?id=14514

Mumford JD, 2012. Science, Regulation, and Precedent for Genetically Modified Insects. Plos Neglected Trop. Dis. http://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0001504

Anonymous, 2010. Report of the genetic modification advisory committee (GMAC) for an application to conduct a limited mark-release-recapture of Aedes aegypti (l.) wild type and OX513A strains. bch.cbd.int/database/attachment/?id=10793

Anonymous, 2014. The Guidance Framework for testing genetically modified mosquitoes. http://www.who.int/tdr/publications/year/2014/guide-fmrk-gm-mosquit/en/

A fundamental paper on GMO risk assessment – Um artigo fundamental para a avaliação de risco de OGMs

A critical point in regulating “new technologies” is the loss of focus on the product: many scientists, regulators and – as expected – the biotech opposition, insist in discussing and embedding the technology in the regulatory framework. Moreover, once the right focus is regained, we still have to keep clear in our minds that regulations should be rooted on risk assessment (not on risk perception). A fundamental paper has just been published in Nature Botechnology:

Conko G, Kershen DL, Miller H, Parrott WA, 2016. A risk-based approach to the regulation of genetically engineered organisms. Nature Biotechnology 34: 493–503 doi:10.1038/nbt.3568

http://www.nature.com/nbt/journal/v34/n5/full/nbt.3568.html

I suggest you should take some time to read it. If you don´t have access to the full paper, just send a note  (andrade@ufpe.br).

Kindly

Paulo Paes de Andrade

Department of Genetics/ Federal University of Pernambuco RECIFE  Brazil

Um ponto crítico na regulação de novas tecnologias é a perda do foco, que deve ser no produto: muitos cientistas, reguladores e – como esperado – a oposição à biotecnologia insistem em discutir e ancorar a tecnologia no arcabouço regulatório. Além disso, mesmo quando o foco correto é recuperado, ainda precisamos manter claro em nossa mente que a regulação deve estar baseada na avaliação de risco e não na percepção dos riscos. Um artigo fundamental acaba de ser publicado na revista Nature Biotechnology:

Conko G, Kershen DL, Miller H, Parrott WA, 2016. A risk-based approach to the regulation of genetically engineered organisms. Nature Biotechnology 34: 493–503 doi:10.1038/nbt.3568

http://www.nature.com/nbt/journal/v34/n5/full/nbt.3568.html

Eu sugiro fortemente que você reserve um tempo para ler o artigo. Se você não tiver acesso ao texto completo, basta me enviar uma mensagem (andrade@ufpe.br).

Gentilmente,

Paulo Paes de Andrade

Departamento de Genética/ UFPE – RECIFE, Brasil

Petição pede à ANVISA que conclua o registro do Aedes aegypti transgênico: assine e divulgue!

Há quase dois anos a ANVISA se ocupa em registrar a variedade OX513A do Aedes aegypti, que pode ser usada para reduzir as populações do mosquito que inferniza os brasileiros. O mosquito transgênico foi considerado seguro para o ambiente e os seres humanos pela CTNBio em maio de 2014 e cabe à ANVISA apenas o registro do produto para que ele esteja comercialmente disponível. 

Para tal ela precisa estar convencida de que o produto (o mosquito) de fato funciona para reduzir as infestações domiciliares de Aedes. Os dados disponíveis sugerem fortemente que isso de fato ocorre, mas em caso de dúvidas a ANVISA pode sempre emitir um registro provisório. De toda forma, os registros são mesmo reavaliados periodicamente. Além disso, não há razão de segurança alguma para postergar este registro, nem nos parece ser um “bicho de sete cabeças” o seu registro e fiscalização. 

Por fim, após a adoção comercial, e na ausência comprovada de riscos, uma avalanche de dados será gerada e isso vai seguramente contribuir para a compreensão do funcionamento do produto.

Agora uma petição circula pedindo que a ANVISA acelere seus trâmites e conclua o registro, que redundará em provável grande benefício para os brasileiros. Foi iniciativa de Mark Lynas, ativista ambiental e que percebe com muita clareza o prejuízo para nós brasileiros que cada dia de retardo no registro representa. Na verdade, o prejuízo é também para outros países que passarem da etapa de avaliação de risco, pois estes irão procurar exemplos de registro em outros países e fatalmente ficarão “empacados” com o exemplo brasileiro.

Segue abaixo o texto da petição, traduzido para o português, e o link para sua adesão. Esperamos que todos os leitores assinem e divulguem a excelente iniciativa do colega Mark Lynas.

Paulo Paes de Andrade

Departamento de Genética/ UFPE

Link para o texto original em inglês e adesão – https://act.myngp.com/Forms/-4929206715454257152

(No campo Additional information você pode adicionar a razão pela qual está assinando a petição)

Texto traduzido da petição

Data da Petição: 14 de março de 2016

A Organização Mundial de Saúde declarou a zika como emergência mundial em saúde. As mulheres na América Latina estão sendo alertadas a adiar a gravidez por medo da microcefalia. Até mesmo os Jogos Olímpicos no Rio estão agora ameaçados.

O Brasil é o epicentro desta emergência representada pela epidemia de zika.

E apesar disso uma nova abordagem promissora para controlar os mosquitos vetores da zika está sendo indefinidamente atrasada – porque uma agência de saúde do Brasil não consegue chegar a uma conclusão.

ALERTA DA IMPRENSA – 11 de março de 2016 – Acabo de saber que nos EUA a FDA (autoridade em alimentos e medicamentos) decidiu para liberação de um ensaio com o mesmo mosquito para o controle de doenças em Florida Keys. É tempo do Brasil, que enfrenta uma emergência muito mais séria, acabar com o jogo de empurra.

Esta tecnologia envolve a modificação genética de mosquitos, que é provavelmente uma das razões para o adiamento da decisão. Medos infundados sobre esta abordagem acabaram por se tornar teorias conspiratórias espalhadas pelos ativistas anti-OGMs, ao preço da saúde da população.

A verdade é que a tecnologia, desenvolvida pela start-up britânica Oxitec, traz uma grande promessa na eliminação dos mosquitos vetores Aedes aegypti. Em Piracicaba um ensaio com os mosquitos GM protegeu 5000 pessoas das febres zika e dengue. A técnica recebeu a total aprovação ambiental pela Comissão Técnica de Biossegurança (CTNBio) ainda em 2014.

Entretanto, a Oxitec não pode aumentar a escala de produção porque a agência de saúde Anvisa não produziu até hoje uma decisão técnica sobre como o produto deva ser rotulado.

É verdade – não é sequer uma preocupação com a saúde, é apenas burocracia. Além disso, como revelado recentemente em meu blog, um comunicado da Anvisa à imprensa alimenta ainda mais a preocupação, pois sugere que a agência não conseguiu até agora entender a base da tecnologia, confundindo o mosquito GM com mosquitos estéreis obtidos por radiação.

É obvio que qualquer técnica que tenha alcançado 90% de sucesso nos ensaios para eliminar populações de mosquitos deve ser levada à diante. Então, porque a postergação desnecessária? É importante que a Anvisa pare de arrastar os pés e mova adiante com a celeridade requerida pela emergência internacional de saúde.

Devo enfatizar que esta petição não tem qualquer conexão com a Oxitec nem foi aprovada por ela. Nós somos cidadão conscientes, no Brasil e em outras partes do Mundo, que queremos ver a regulação de um novo produto sendo feita com base na ciência, no melhor interesse da saúde humana e do ambiente.

Juntos, nó pedimos à Anvisa que chegue urgentemente a uma decisão sobre a regulação do produto da Oxitec, como claramente requerido pelas circunstâncias.

Isto não é mais uma preocupação exclusiva do Brasil, mas afeta a saúde globalmente.

Na nossa leitura, a Anvisa tem a responsabilidade moral de agir, e de agir agora.

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Link para o texto original em inglês e adesão – https://act.myngp.com/Forms/-4929206715454257152

(No campo Additional information você pode adicionar a razão pela qual está assinando a petição)